Lægemiddellevering handler om at forbedre effektiviteten og sikkerheden af terapeutiske midler ved at få den rigtige dosis af det rigtige lægemiddel til det rigtige sted med den rigtige hastighed og tid. Tilgange til lægemiddellevering har eksisteret i mange hundrede år; Egyptiske læger skabte orale tabletter og salver, og læger begyndte at bruge intravenøs indgivelse, efter at kredsløbssystemet først blev beskrevet i 1657. Teknologier med kontrolleret frigivelse går tilbage til midten af-1900erne. [1]
Fordelene ved at bruge et lægemiddelleveringssystem inkluderer: [1, 2]
• levering over længere perioder
• større patientkomfort
• levering af lægemidler, der ellers er svære at formulere, såsom store biomolekyler, dårligt vandopløselige lægemidler eller lægemidler med et snævert terapeutisk vindue
• levering af lægemidler på tværs af fysiologiske barrierer, for eksempel hud-, blod-hjerne-barrieren og blod-nethinden
• lokaliseret levering, der reducerer systemisk toksicitet og tillader lavere doser af lægemidler.
Udfordringerne, som udviklingen af lægemiddellevering står over for, omfatter: [1-3]
• indarbejde og kontrollere komplekse doseringsskemaer eller personlig dosering i et leveringssystem
• håndtering af variable lægemiddelresponser udløst af periodiske biologiske udsving
• levering af multi-drug regimer
• holde lægemidler stabile, mens de holdes i leveringssystemet.
Lægemiddelleveringssystemer spænder fra geler og plastre, gennem mikrosfærer og nanopartikler, til komplekse enheder såsom eksterne eller implanterede pumper og mikroelektromekaniske systemer (MEMS).
En introduktion til mikroelektromekaniske systemer
MEMS er små, integrerede enheder, der kombinerer elektriske og mekaniske komponenter og er blevet muliggjort af fremskridtene inden for mikrofluidik og elektronikminiaturisering. Disse spænder fra simple systemer uden bevægelige dele til meget komplekse systemer. MEMS kan fremstilles aseptisk ved hjælp af biokompatible materialer, og de kan forsegles hermetisk. MEMS lægemiddelleveringEnheder består generelt af tre komponenter: lægemiddelkammer, lægemiddelfrigivelsesmekanisme og emballage og kan inkorporere sensorer, kanaler, pumper, ventiler, nåle, membraner og enkelte eller flere lægemiddelreservoirer. [1-5]
MEMS-enheder kan være implanterbare eller bærbare og har anvendelser ved kroniske og langvarige sygdomme. De kan levere lægemidler til bestemte steder, og nogle kan levere mere end ét lægemiddel. De med integrerede sensorer kan skræddersy leveringshastigheder til patientens behov baseret på påvisning af vitale tegn eller biomarkører. [1, 5, 6]
MEMS er små og lette og kan nemt integreres med elektriske og elektroniske kredsløb. MEMS-enheder kan være strømforsynede eller ikke-strømforsynede. Powered MEMS har lavt strømforbrug og kan være selvforsynende. MEMS-enheder har dog en række ulemper. De kan være skrøbelige og kan svigte som følge af forurening, træthed, friktion eller slid. [5]
Ikke-drevet MEMS-lægemiddellevering
Ikke-strømforsynede MEMS-enheder kan være mindre end strømforsynede enheder, da de ikke behøver strømforsyning. Deres leveringshastighed kan modificeres ved brug af forskellige materialer eller lægemiddelformuleringer og af miljøegenskaberne på leveringsstedet. De kan dog have lave frigivelseshastigheder og reagerer kun langsomt på eksterne stimuli. Tilførselshastigheden kan generelt ikke ændres eller stoppes efter administration. Ikke-drevne tilgange omfatter passive diffusionsanordninger, osmotisk tryk, hydrogeler og mikronåle. [1]
Drevet MEMS lægemiddel levering
Powered MEMS-enheder er mere komplekse og er ofte større end ikke-drevne enheder, men de har højere udgivelseshastigheder, hurtigere respons og kan styres eksternt. Mikropumperne kan blandt andet være elektromagnetiske, piezoelektriske, elektrostatiske, termopneumatiske, bimetalliske, elektrokemiske eller anvende en termisk/formhukommelseslegering. [1]
Drevet lægemiddelleveringsenheder gør det muligt for læger at skræddersy lægemiddellevering præcist gennem realtidsovervågning og fysiske sensorer. Som et eksempel kan en ekstern bugspytkirtel, der kombinerer en insulinpumpe med kontinuerlig glukosemonitorering, programmeres og overvåges eksternt via en smartphone eller tablet. [1]
MEMS-applikationer: Lægemiddellevering til hjernen
Udvikling af effektive behandlinger for sygdomme i centralnervesystemet, herunder neurodegenerative lidelser, slagtilfælde og hjernekræft, er afhængig af at levere lægemidler til hjernen. Hjernen er imidlertid beskyttet meget effektivt af blod-hjerne-barrieren, blod-cerebrospinalvæske-barrieren og arachnoidbarrieren, og det er en udfordring at krydse disse. MEMS-systemer, der er små nok til at blive implanteret, kan styres eksternt med stor præcision og kan levere et eller flere lægemidler, tilbyder en potentiel løsning. [7, 8]
Potentielle tilgange til MEMS-lægemiddellevering til hjernen omfatter en trådløst styret elektrolytisk sonde, der kunne levere et lægemiddel til en region dybt i hjernen, intratumoral levering af et kemoterapilægemiddel ved glioblastom eller intrakraniel lægemiddellevering til hjernetumorer ved hjælp af en blød biologisk nedbrydelig elektronisk enhed hvor lægemiddeltilførslen udløses trådløst, og så nedbrydes MEMS'et biologisk efter et bestemt tidsrum. [9-11]
MEMS-applikationer: Lægemiddellevering på tværs af huden
At afgive lægemidler på tværs af huden er en ikke-invasiv vej og er praktisk for patienter og plejere. Stratum corneum er kroppens første forsvarslinje, der tilbageholder vand og beskytter kroppen mod patogener. Dette gør transdermalleveringudfordrende. Depotplastre, der indeholder kemiske gennemtrængende materialer, kan være forbundet med hudallergier, betændelse og irritation, og disse påvirker overholdelse af medicin. [12]
Arrays bestående af hundredvis af mikronåle kan trænge ind i stratum corneum og smertefrit levere lægemidler transdermalt og intradermalt, herunder små molekyler, proteiner, peptider, hormoner, genetisk materiale og vacciner. Tilgange omfatter: [1, 3, 13]
• Solide mikronåle lavet af silicium, metal, glas, keramik eller polymerer kan bruges til at gennembore stratum corneum for at forbedre transdermal absorption via et plaster.
Lægemiddelbelagte faste mikronåle tillader lægemidlet at opløses i huden.
• Kulhydrat- eller polymerbaserede mikronåle inkorporerer stoffet og nedbrydes, når det først er indsat, hvilket tillader stoffet at trænge igennem huden.
• Hule mikronåle, lavet af silicium, metal eller glas, fungerer som en kanal, der afgiver lægemidlet fra et reservoir.
• Hydrogel-mikronåle gennemborer huden og svulmer og frigiver stoffet.
MEMS-applikationer: Lægemiddellevering til øjet
Ligesom hjernen er øjet beskyttet med biologiske barrierer, og levering er udfordrende. En ex vivo-enhed, der betjenes ved hjælp af et eksternt påført magnetfelt, kan potentielt levere lægemidler til sclera, årehinden og nethinden. [14] Mikronåle har også potentiale til at levere medicin til øjet. Undersøgte metoder inkluderer et plaster i form af en kontaktlinse med opløselige nåle, der bærer lægemidlet, antibiotikakryonåle til bakteriel infektion og nanopartikelfyldte mikronåle til at administrere lægemidler til bagsiden af øjet, lettet ved hjælp af iontoforese. [13]
Referencer
1. Cobo, A., R. Sheybani og E. Meng, MEMS: Enabled Drug Delivery Systems. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): s. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et al., Seneste fremskridt inden for mikro-elektro-mekaniske anordninger til applikationer med kontrolleret lægemiddelfrigivelse. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: s. 827.
3. Lee, HJ, et al., MEMS-anordninger til lægemiddellevering. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: s. 132-147.
4. Pandey, Y. og SP Singh, seneste fremskridt inden for bio-MEMS og fremtidige muligheder: et overblik. Journal of The Institution of Engineers (Indien): Series B, 2023. 104: s. 1377-1388.
5. Chircov, C. og AM Grumezescu, Mikroelektromekaniske systemer (MEMS) til biomedicinske applikationer. Mikromaskiner (Basel), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Emerging Market Trends for Drug Delivery Devices. Drug Delivery Leader, 5. oktober 2023. Tilgængelig fra: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma og GZ Yang, Mikro/nanosystemer til kontrollerbar medicinafgivelse til hjernen. Innovation (Camb), 2024. 5(1): s. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et al., Seneste fremskridt inden for mikro-elektro-mekaniske anordninger til applikationer med kontrolleret lægemiddelfrigivelse. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: s. 827.
9. Yoon, Y., et al., Neuralt probesystem til adfærdsmæssig neurofarmakologi ved tovejs trådløs lægemiddellevering og elektrofysiologi i socialt interagerende mus. Nat Commun, 2022. 13(1): s. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix underskriver aftale om at bruge Alcyones MEMS-platform til direkte lægemiddellevering til glioblastom. Fierce Pharma, 26. maj 2015. Tilgængelig fra: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I., et al., Biosensor-Integrated Drug Delivery Systems as New Materials for Biomedical Applications. Biomolecules, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao og PM Zito, Histology, Stratum Corneum, i StatPearls. 2024: Treasure Island (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetiske mikronåle: udforskning af de seneste fremskridt inden for et mikrofremstillet system til præcis levering af lægemidler, peptider og proteiner. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: s. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., kontrolleret levering af antiangiogent lægemiddel til menneskeligt øjenvæv ved hjælp af en Mems-anordning. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.