Lægemiddeludvikling er højrisiko og langvarig. Ventetiden på potentielle nye behandlinger er hård for patienter, især dem med sjældne eller svære at behandle tilstande, og hvis markedet er lille, kan prisen på det godkendte lægemiddel være høj. Genanvendelse og repositionering af eksisterende lægemidler (også kendt som reprofilering) kan fremskynde processen og skære ned på de nødvendige økonomiske investeringer sammenlignet med nye lægemidler, hvilket sikrer, at patienter kan få adgang til behandlinger hurtigere og til mere overkommelige omkostninger.[1, 2]
Der er fire nøglegrupper af genbrugte lægemidler – markedsførte lægemidler under eksisterende eller udløbne patenter, lægemidler, der er blevet afsluttet på kliniske eller regulatoriske stadier, stereoisomerer eller metabolitter af eksisterende lægemidler eller kandidater, hvor der er foretaget mindre ændringer i eksisterende lægemidler. Det er vigtigt at huske, at lægemiddelsvigt i kliniske forsøg ikke kun er forårsaget af effektivitets- eller sikkerhedsproblemer – det kan være fordi en virksomhed ændrer retning, problemer med formuleringen, eller fordi der har været problemer med kommerciel interesse eller dårlig strategisk planlægning.[3]
Fordelene ved at genbruge og omplacere lægemidler
Mens de to udtryk ofte bruges i flæng, kan genbrug af lægemidler referere til at tage et godkendt lægemiddel og bruge det til en anden indikation. Lægemiddelrepositionering kan referere til genstart af udviklingen af et lægemiddel, der er gået i stå, for at opnå godkendelse til en ny indikation.[1]
De primære fordele ved at genbruge eller omplacere lægemidler er omkostnings- og tidsaspektet. Tidsrammen for udvikling af et genbrugt lægemiddel er typisk et til tre år, sammenlignet med et gennemsnit på 12 år for et nyt lægemiddel.[4]
For en virksomhed, der udvikler et lægemiddel, der er gået i stå i udviklingen, eller et, der har nået markedet for en anden indikation, vil evnen til at 'genbruge' de eksisterende prækliniske og/eller kliniske data om sikkerhed, toksicitet og farmakokinetik/farmakodynamik spare både penge og tid . Det giver dem også mulighed for at få de penge tilbage, der er investeret i, hvad der ellers kunne være et mislykket stof. Den eksisterende viden mindsker også risikoen for fiasko.
Lægemidler, der har fejlet eller svigter under udvikling, men som stadig har en vis patentbeskyttelse, kan flyttes til en anden indikation af originalfirmaet eller en licenstager. Genanvendelse kan også give virksomheder mulighed for at forlænge livscyklussen for deres egne markedsførte lægemidler, der nærmer sig patentudløb, da de kan opnå beskyttelse for den nye indikation. Genanvendelse og repositionering af lægemidler kan også være værdifuldt for virksomheder, der udvikler lægemidler til sjældne sygdomme, ved at tilskynde til samarbejde og deling af data og ressourcer.[3, 5]
Trinene til at udvikle og opnå godkendelse af et genbrugt lægemiddel kan omfatte:
Identificer markedsbehov og opret en målproduktprofil
For en virksomhed, der ønsker at genbruge et lægemiddel, men ikke har en eksisterende kandidat i tankerne, er det første skridt at evaluere markedslandskabet for at se, om der er et patientbehov for et nyt lægemiddel, og om virksomheden vil være i stand til at tjene penge ind. investeringen i lægemiddeludvikling. Dette understøttes ved at udvikle en målproduktprofil (TPP). TPP beskriver de ønskede egenskaber ved et lægemiddel under udvikling til en specifik lidelse. Det giver virksomheden en guide gennem hele lægemiddeludviklingen for alle de involverede teams. [2, 6, 7]
Områder dækket af en TPP, som også er nyttige at gennemgå, når en virksomhed har en specifik kandidat i tankerne, omfatter:[2, 7, 8]
●Indikation
○Initial målindikation
○Potentielle fremtidige indikationer
●Befolkning
○Oprindeligt målmarked – økonomiske prioriteter eller områder med størst udækket behov
○Undersøgelsesgennemførlighed
○Krav om en ledsagende diagnostik for at identificere underpopulationer
●Targeting/farmakokinetik
●Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet
○Undersøgelsesendepunkter
○Fordele sammenlignet med nuværende/fremtidige konkurrenter eller plejestandard
●Drug-drug interaktioner
●Stabilitet
○Krav til opbevaring
○Kan afhænge af målmarkeder
●Indgivelsesvej/formulering
○Nuværende formulering/potentiale for omformulering
○Hvilken administrationsvej foretrækkes af patienter?
○Vil der være behov for en leveringsenhed, og er den allerede tilgængelig
●Doseringsfrekvens
○Overvej i sammenligning med standardbehandling
●Omkostninger
○Målpris pr. dosis, baseret på konkurrerende landskabsanalyse
●Tid til tilgængelighed
○Tid påkrævet til kliniske forsøg og regulatoriske processer
○Tid, der kræves til sundhedsteknologivurderinger (MTA'er)
Identificer en kandidat
En virksomhed kan have et lægemiddel i tankerne som en genbrugskandidat, for eksempel at basere en ny indikation på et fund, der ses som en bivirkning i en tidligere udviklingsproces.
For en virksomhed, der søger et lægemiddel til et specifikt mål eller indikation, kan tilgange være mål-, struktur-, signatur-, pathway-, netværks-, viden- eller kliniske data-baserede, med specifikke tilgange, herunder:[13-17]
● Mendelsk randomisering for at etablere sammenhænge mellem fænotyper og genetisk forudsagte lægemiddeleffekter
● Storskala multi-omics-data for bedre at forstå sygdomsætiologi og identificere nye lægemiddelmål
● Maskinlæring til at identificere sygdomsundertyper og lægemiddelmål eller til at forbinde patologi og molekylære mekanismer
●Generativ AI eller integration af menneskelig genekspression, lægemiddelforstyrrelser og kliniske data for at identificere kandidater
Gennemgå patentpositionen
En virksomhed, der ønsker at genbruge eller omplacere et lægemiddel, skal være opmærksom på den eksisterende patentposition, herunder patenter for den originale forbindelse og for formuleringer, doseringsregimer eller specifikke anvendelser. Hvis lægemidlet stadig er dækket af et patent, skal de kontakte patentindehaveren og se, om de er interesserede i at samarbejde eller licensere lægemidlet ud. Hvis lægemidlet ikke er patenteret, er der større frihed til at operere.[4]
Alle lægemidler, herunder genbrugte og omplacerede lægemidler, har behov for et patentbeskyttelsesniveau for at gøre det muligt for genbrugsvirksomheden at få dækket sine omkostninger, før de møder konkurrence. Nye patenttyper kunne omfatte: [4, 18]
● Terapeutisk indikation
●Formulering
●Dosis regime
● Leveringssystem
● Kombination af lægemidler
●Drug/enhed kombination
Formuler en F&U-plan og udfør forsøg
For at kunne udvikle et genbrugt lægemiddel skal virksomheder arbejde med klinikere og et tværfagligt team af interne og eksterne eksperter for at støtte udviklingsprocessen. Genbrugte lægemidler skal stadig have tilstrækkelige prækliniske data, gennemgå kliniske forsøg og opfylde strenge regulatoriske standarder i deres nye indikation. Mens eksisterende humane og ikke-menneskelige data vil understøtte sikkerhed og toksicitet, vil der være behov for yderligere kliniske undersøgelser for at bekræfte effektiviteten i målgruppen af patienter, før de indsendes til godkendelse.[8]At arbejde med patienter og patientgrupper er også vigtigt for at forstå, hvad de har brug for af en behandling, og for at rekruttere deltagere til kliniske forsøg.[4]
Godkendelse og markedsadgang
Tæt samarbejde med de regulerende myndigheder og sundhedsteknologivurderingsorganer (MTV) vil understøtte en effektiv proces hen imod godkendelse, markedsføring og refusion. Tilsynsmyndigheder kan rådgive, hvilke kliniske forsøg der vil være påkrævet, og foreslå, hvilken vej til godkendelse, herunder fremskyndede ruter, der vil være den mest passende for et specifikt lægemiddel og indikation.[4]
Sammenfattende
Genanvendelse og repositionering af lægemidler tilbyder en omkostningseffektiv og effektiv vej til markedet, der giver patienter mulighed for hurtigere at få adgang til lægemidler. Virksomheder skal være sikre på, at de indsamler de rigtige data for en smidig proces, og dette kan hjælpes ved at samarbejde med patienter, andre virksomheder, regulerende myndigheder og sundhedsteknologivurderingsorganer.
Referencer
1. Bakker, A., Et tilsyneladende lille semantisk problem er en stor blokering for at udvikle behandlinger for sjældne sygdomme. STAT, 2023. Tilgængelig fra: https://www.statnews.com/2023/06/27/drug-repurposing-repositioning-rare-diseases/.
2. Griffiths, A., et al., Target Product Profiles in Pharmaceutical Development KPMG. 2023. Tilgængelig fra: https://assets.kpmg.com/content/dam/kpmg/uk/pdf/2023/01/target-product-profiles-in-pharmaceutical-development.pdf.
3. Elvidge, S., Få lægemidlets genpositionering ud af flasken. Life Science Leader, 2010. Tilgængelig fra: https://www.lifescienceleader.com/doc/getting-the-drug-repositioning-genie-out-of-the-bottle-0001.
4. Pisani, J., et al., Genanvendelse af medicin: muligheden og udfordringen. 2021. Tilgængelig fra: https://www.lifearc.org/wp-content/uploads/2024/03/RD-Drug-repurposing-report.pdf.
5. Taylor, M., M. Salova og A. Schroeder, Drug Repurposing: Potential to Expand Rare Disease Treatment. Avalere: Insights & Analysis, 19. februar 2024. Tilgængelig fra: https://avalere.com/insights/drug-repurposing-potential-to-expand-rare-disease-treatment.
6. Personaleskribent. Målret produktprofiler. Verdenssundhedsorganisationen. 9. juli 2024. Tilgængelig fra: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/analyses-and-syntheses/target-product-profile/who-target-product -profiler.
7. Personaleskribent. Genbrug af et lægemiddel: nøgleovervejelser. UCL Therapeutic Innovation Networks - UCL – University College London. 9. juli 2024. Tilgængelig fra: https://www.ucl.ac.uk/ion/translation-enterprise/tailored-support-translational-researchers/re-purposing-drug/repurposing-drug.
8. Personaleskribent. Repurposing Medicines Toolkit - Vejledning til at navigere i processen. LifeArc/Medicinsk Forskningsråd. 11. juli 2024. Tilgængelig fra: https://www.repurposingmedicines.org.uk.
9. Roundtable on Translating Genomic-Based Research for Health, Board on Health Sciences Policy, and Institute of Medicine, in Drug Repurposing and Repositioning: Workshop Summary. 2014: Washington (DC).
10. Ghofrani, HA, IH Osterloh og F. Grimminger, Sildenafil: fra angina til erektil dysfunktion til pulmonal hypertension og videre. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(8): s. 689-702.
11. Gohel, D., et al., Sildenafil som et kandidatpræparat til Alzheimers sygdom: Observation af patientdata fra den virkelige verden og mekanistiske observationer fra patient-inducerede pluripotente stamcelle-afledte neuroner. J Alzheimers Dis, 2024. 98(2): s. 643-657.
12. Dorset Medicines Advisory Group, SHARED CARE GUIDELINE FOR SILDENAFIL TIL HÅNDTERING AF SEKUNDÆRE RAYNAUDS-FÆNOMEN, SOM ER ASSOCIERET MED SYSTEMISK SCLEROSE NHA. 2017. Tilgængelig fra: https://nhsdorset.nhs.uk/Downloads/aboutus/medicines-management/Shared%20Care%20Guidelines/Sildenafil%20Shared%20Care%20Documented%20July%2017.pdf.
13. Wang, L., et al., Landskabet af metodologien i lægemiddelgenanvendelse ved hjælp af humane genomiske data: en systematisk gennemgang. Kort Bioinform, 2024. 25(2).
14. Sperry, M. og DE Ingber, Drug Repurposing Strategies, Challenges and Successes. 4. marts 2024. Tilgængelig fra: https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/drug-repurposing-strategies-challenges-and-successes-384263#D3.
15. Rodriguez, S., et al., Machine learning identificerer kandidater til genbrug af lægemidler ved Alzheimers sygdom. Nat Commun, 2021. 12(1): s. 1033.
16. Yan, C., et al., Udnyttelse af generativ AI til at prioritere lægemiddelgenanvendelseskandidater til Alzheimers sygdom med klinisk validering i den virkelige verden. NPJ Digit Med, 2024. 7(1): s. 46.
17. Wu, P., et al., Integration af genekspression og kliniske data for at identificere lægemiddelgenbrugskandidater til hyperlipidæmi og hypertension. Nat Commun, 2022. 13(1): s. 46.
18. Conour, J., Hvorfor behandlingsmetode-patenter for genbrugte lægemidler er investeringen værd. JD Supra: News & Insights, 5. oktober 2020. Tilgængelig fra: https://www.jdsupra.com/legalnews/why-method-of-treatment-patents-for-92813/.